1. Neurobiología del Trastorno por Déficit de atencion con hiperactividad

El trastorno por déficit de atención es una entidad caracterizada por inatención, impulsividad e hiperactividad sobre cuyo sustrato neurobiológico se han enfocado numerosas investigaciones El trastorno por déficit de atención se define de acuerdo a la triada sintomática de inatención, impulsividad e hiperactividad. Los síntomas de inatención incluyen dificultad en mantener la atención y completar tareas, cometer errores por descuido, no escuchar, distraerse muy fácilmente, perder cosas con frecuencia, evitar tareas que requieren concentración y ser olvidadizo y desorganizado. Los comportamientos relacionados a la hiperactividad y la impulsividad son la inquietud; dificultad para permanecer en silencio, guardar turno o mantenerse sentado y moverse excesivamente. Estos síntomas deben estar presentes más frecuentemente que en niños de la misma edad y sexo, ser evidentes en dos o mas contextos, causar alteraciones en el funcionamiento y empezar después de los 7 años. Se definen 3 subtipos: predominantemente inatento, predominantemente impulsivo e hiperactivo y combinado.

Se estima que el TDAH se presenta en el 3 a 5 % de la población con predominio en varones y se inicia en la niñez temprana. Generalmente el trastorno persiste durante toda la vida aunque los síntomas de hiperactividad tienden a disminuír con la edad. Los estudios de seguimiento a largo plazo indican que un grupo sustancial de los chicos con TDAH tienen dificultades academícas y/ovocacionales y hasta el 40% pueden desarrollar un trastorno de personalidad antisocial, abuso de sustancias y/o criminalidad durante la adolescencia y la vida adulta. En cuanto a la sintomatología primaria, el resultado a largo plazo puede ser remisión completa de la sintomatología, síntomas residuales del TDAH o persistencia del síndrome completo.

Utilizando la nomenclatura actual, el diagnóstico de TDAH lo reciben un grupo heterogéneo de niños. Muchos de ellos califican al menos para otro diagnóstico psiquiátrico o cognitivo como ya se expondrá más adelante. En cuanto al tratamiento, los psicoestimulantes son fármacos muy efectivos para aliviar los síntomas cardinales del TDAH. Inclusive, el interés en estudiar la naturaleza biológica de esta entidad data de 1937, cuando Bradley logró mejor la conducta disruptiva de algunos niños con el uso de anfetaminas. Aunque la naturaleza específica de la disfunción cerebral sigue inconclusa, se han logrado avances considerables y a la fecha se proponen varios modelos de la fisiopatología subyacente. Pese a que existen algunas inconsistencias entre los estudios publicados, las evidencias sustentan una disfunción de los circuitos froto-estriatiales dopaminérgicos y noradrenérgicos lo cual origina déficits ejecutivos en las funciones cognitivas.

Un modelo inicial postulaba que la disfunción de la noradrenalina (NA) en el Locus coeruleous (LC) produce un déficit en la vigilancia y la atención sostenida. Las investigaciones en monos han demostrado que el LC está involucrado en el procesamiento selectivo de los estímulos sensoriales de tal manera que el estímulo sensorial atendido, pero no el ignorado, induce un gran incremento en la descarga neuronal. La respuesta del LC a las señales sensoriales está modulada, en gran parte, por los auto-receptores somato-dendríticos Alfa-2 NA.

La estimulación de estos auto-receptores incrementa la liberación de NA de los axones colaterales del LC en respuesta a un estímulo, suprime la descarga basal e incrementa una respuesta provocada en el núcleo. La regulación posterior del LC está dada por un influjo tónico inhibitorio de epineprina periférica. De acuerdo a este modelo, la pérdida o la perturbación de cualquiera de estas dos aferencias al LC causa una hiper-reactividad que altera la respuesta inducida por el estímulo lo cual podría producir los déficit en la atención sostenida característica del TDAH. Pliszka y colaboradores incorporaron los hallazgos de la neuropsicología en un modelo multi-estadíos del TDAH el cual implica disfunción en múltiples sistemas neurotransmisores. Los estudios en humanos indican que las funciones de atención están distribuídas en un sistema posterior de atención orientado a estímulos novedosos y un sistema anterior supeditado a las funciones ejecutivas. El sistema posterior, que incluye la corteza parietal, los collículos superiores y el núcleo pulvinar, recibe una densa inervación noradrenérgica procedente del LC. La NA inhibe la descarga espontánea de neuronas que incrementa la tasa de estímulo relevante/ruido de las células blanco logrando que el sistema posterior se oriente e involucre en un estímulo novedoso. En ese momento la función de atención pasa al sistema anterior ejecutivo que está integrado por la corteza pre-frontal (CPF) y la circunvolución anterior del cíngulo. La reactividad de la CPF y el cíngulo anterior a las señales que ingresan está modulada primariamente por las aferencias dopaminérgicas (DA) procedentes del área ventral del tegmento en el mesencéfalo. La fibras ascendente estimulan los receptores D1 post-sinápticos en las neuronas piramidales en la CPF y el cíngulo anterior la cuales a su vez, facilitan la llegada a los receptores excitatorios NMDA de las aferencias provenientes del sistema posterior de atención. De este modo, la DA permite la entrada selectiva a la CPF y al cíngulo de las aferencias excitatorias reduciendo la actividad neuronal irrelevante de las neuronas durante el desempeño de una función ejecutiva. De acuerdo a esta hipótesis, la incapacidad de la NA para activar el sistema de atención posterior sería la responsable de los problemas vistos en el niño con TDAH mientras que la pérdida de la capacidad de la DA para permitir el paso estaría asociado al déficit en las funciones ejecutivas tan caracteristico de estos niños.

En contraste con los modelos previos que se enfocan en el papel de la NA en la regulación de la atención, Arnsten propuso que la perturbación de la función de los receptores de la NA en la CPF produce el déficit en el control inhibitorio característico del TDAH. La CPF recibe aferencias mnésicas y de integración sensorial de alto nivel procedentes de las cortezas de asociación temporal y parietal y a su vez ejerce control inhibitorio sobre las funciones motoras a través de conexiones con el núcleo caudado. La CPF también inhibe el procesamiento de estímulos sensoriales irrelevantes a través de conexiones recíprocas con las cortezas de asociación de tal suerte que evita cualquier interferencia con la tarea cognitiva que está en proceso. El influjo noradrenérgico procedente del LC es crítico para esta función inhibitoria de la CPF. Las fibras NA ascendentes estimulan los adreno- receptores post-sinápticos alfa 2 en las células piramidales de, lo cual inhibe la descarga celular espontánea incrementando la tasa de señal/ruido de las neuronas de la CPF. Este mecanismo de los adreno-receptores alfa 2 lleva a la CPF a a) procesar los estímulos relevantes a la tarea, b) suprimir los estímulos irrelevantes y c) inhibir el comportamiento. Arnsten y colaboradores argumentan que la disminución en la actividad y liberación de la NA en el tallo causa una denervación parcial de los receptores post-sinápticos alfa 2 en la CPF que rompe el control inhibitorio de la CPR lo que a su vez produce el déficit en el comportamiento característico de los niños con TDAH.
Teniendo en cuenta el punto de vista clínico actual del TDAH (hiperactividad, impulsividad e inatención) no justifica muchos de los déficit cognitivos asociados con este trastorno, Barkley presentó un modelo que postula que los diversos déficitis asociados con el TDAH emanan de una alteración central en la inhibición del comportamiento. Mientras que las medidas de laboratorio no han podido identificar un déficit real en la atención en los niños con TDAH, muchas investigaciones apoyan la presencia de un déficit en la inhibición de la respuesta en estos niños. De acuerdo al modelo presentado por Barkley, este déficit inhibitorio, además de generar la conducta impulsiva e hiperactiva, causa alteraciones ancilares en las cuatro funciones ejecutivas que requieren inhibición para un desempeño exitoso. Estos trastorno secundarios en a) memoria de trabajo, b)autorregulación del afecto/motivación/alertamiento, c) internalización del lenguaje (Comportamiento gobernado por reglas, reflección), y d) Reconstitución (síntesis del comportamiento, fluidez verbal) producen muchos de los déficits cognitivos y del comportamiento asociados al TDAH. Puesto que estas 4 capacidades neuropsicológicas sirven para regular las funciones motoras a través de representaciones internas y acciones auto-dirigidas, las alteraciones en estas habilidades contribuyen a la conducta impulsiva y desorganizada observada en los niños con TDAH. Por otra parte, esta disminución en el control del comportamiento a través de representaciones internas, crea la apariencia de una atención inconsistente. De acuerdo con Barkley, los deficits en la inhibición de la respuesta y las cuatro funciones ejecutivas relacionadas, están asociadas con anomalías de la CPF y sus conexiones con el cuerpo estriado.

Mientras que estos cuatro modelos neuropsicológicos del TDAH difieren considerablemente, existen varias similitudes entre ellos. Notablemente, 3 de estos modelos involucran una fisiopatología de los circuitos neurales en la CPF. Además, 3 de los modelos se enfocan a las perturbaciones en los sistemas catecolaminergicos del tallo cerebral. Finalmente 3 de los modelos enfatizan la primacía de los déficit en la respuesta a la inhibición y otras funciones ejecutivas en el TDAH.

A continuación revisaremos los estudios neuropsicológicos, de neuroimágen, neuroquímicos y de genética molecular que se enfocan en el sustrato neurobiológico del TDAH

Neuroimagen.

En el incremento en la utilización de las técnicas de neuroimagen en la investigación nos ha dado la primera evidencia directa de la disfunción cerebral en el TDAH. Los estudios con Tomografía computada de cráneo (TAC) y más recientemente la RNM, encontraron diferencias siginificativas en ciertas estructuras cerebrales que son únicas a los pacientes con TDAH. Adicionalmente, se han demostrado diferencias en el metabolismo cerebral utilizando tomografía por emisión de fotón único (SPECT) y Tomografía por emisión de positrone (PET) e imagen funcional de resonancia magnética de cráneo (fIRM) Tomadas en conjunto, y consistentemente con los hallazgos neuropsicológicos, los hallazgos orientan hacia una disfunción de los vías neurales prefronto-estriatales.


2. Neuroquímica

El sistema neurotransmisor más comúnmente implicado en la fisiopatología del TDAH es el de las catecolaminas: DA y NA. La evidencia más fuerte de esta etiología se origina de diversos estudios clínicos y de datos preclínicos sobre tratamientos farmacológicos. Virtualmente cualquier medicamento que sea efectivo en el tratamiento del TDA, afecta la transmisión de catecolaminas mientras que las que no la afectan no ejercen ningún efecto sobre las mismas. Los estudios realizados se han enfocado a medir los metabolitos de las catecolaminas a nivel periféricos y en LCR. En algunos grupos se realizaron determinaciones pre y postratamiento. Aunque ha habido inconsistencia en algunos resultados, en un intento por reconciliar los hallazgos de las diferentes investigaciones sobre la neurobioquímica, éstas orientan a pensar que una disregulación de la NA podría ser responsible de la disrupción del sistema de atención de la corteza posterior, la disfunción de la DA condicionaría una alteración en las funciones ejecutivas mediadas frontalmente y el imbalance adrenérgicos podría minar las funciones psicológicas necesarias para responder apropiadamente a los estímulos ambientales.


3. Genética Molecular

El apoyo de la genética a la etiología multifactorial del TDAH ha partido de varias líneas de investigación_ 1)Estudios familiares que demustran un incremento en la prevalencia del trastorno en los familiares del probando, 2) Estudios en gemelos y 3) Estudios en hijos adoptados. Las investigaciones encaminadas a delinear el componente genético del TDAH se ha enfocado en la DA, especialmente el gen transportador de dopamine y el gen para el receptor D4 de la dopamina. Dicho énfasis se justifica debido a que las estructuras ricas con DA tales como el cuerpo estriado, que es rico en inervación dopaminérgica, se ha implicado en los estudios de imagen en el TDAH. Al igual que en las investigaciones anteriores, existen algunas inconsistencias en los resultados, sin embargo, la mayoría coinciden en encontrar alteraciones en el gen que codifica la función del receptor D4 de la dopamina, sobre todo en los paciente que exhiben una conducta más impulsiva.

 

 

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Extraído de: http://www.wikilearning.com/neurobiologia_del_tdah-wkc-10720.htm